强迫症学术论文

　　分类号 b845; b846

　　强迫症(obsessive-compulsive disorder, ocd)是一种临床上常见，且最难以治愈的精神障碍之一。ocd病人以强迫性观念(obsessions)和强迫性行为(compulsions)为主要症状。“强迫性观念”是指患者思维中反复出现不能控制的观念、冲动和表象的侵入 (intrusions)。由于它们往往是非自愿和无意义的，常伴随着急切感、灾难感、不愉快感和焦虑感，因而导致多数人还会出现反复的、耗时的和仪式化的行为，称为“强迫性行为”。对ocd的发病机制，虽然从病理心理学、遗传学和分子生物学等多个角度曾提出过一些理论或假设，但有关ocd病人可能存在的脑功能障碍还缺少系统全面的认识。近期，有关ocd的现象学、神经生理学、神经心理学和神经功能成像的研究资料迅速增长。所积累的大量结果初步提示，ocd病人调节错误识别加工和负责情绪与奖赏系统管理的脑功能网络出现了机能紊乱，主要包括眶额皮层(orbito-frontal cortex, ofc)、前扣带回皮层(anterior cingulate cortex, acc)和背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, dlpc)在内的前额叶脑区，以及腹侧纹状体(ventral striatum)、丘脑(thalamus)等皮层下脑结构。这些新的进展为进一步阐明ocd病人的脑功能障碍提供了可能。

　　1 现象学解释

　　schwartz认为，ocd强迫性观念加工的关键是“某物是错的”主观印象，或者说是在某种特定行为情境中对错误或误差的持久认知[1,2]。当行为反应为了减轻由情境所带来的紧张或焦虑时，强迫性行为就发生了。假如获得了这种行为，紧张或焦虑的缓解就可能被体验成某种形式的奖赏，但这只是暂时的。行为并不能导致预期的奖赏，相反产生了明显的焦虑感，随之出现的是在奖赏预期内部动机状态基础上以循环方式不断产生的行为。这种有关ocd症状的现象学解释明显不同于已有的病理心理学假设，它将ocd的病原学重点指向如下方面可能出现的紊乱：第一，错误的识别;第二、情绪与动机功能及其所表现出的对行为反应的启动与维持作用，以及获得奖赏的倾向[3]。本文将综合神经解剖、神经生理，以及近期对ocd病人的神经心理和神经功能成像等研究的相关资料，阐述ocd病人相关脑结构的功能障碍及其与这种现象学特点之间的关系。

　　2 大脑前额叶脑区

　　2.1 眶额皮层(ofc)

　　ofc包括额叶的喙部(brodmann10和47区)和腹内侧部(brodmann11~14区)，主要接受来自颞叶联络区皮层的多模态信息，以及杏仁核、下丘脑和基底神经节边缘部的信息输入，因此可能是情绪信息加工的最高级整合中心[4]。研究资料显示，ofc参与了基于奖赏评估进行决策制定的情绪加工过程。如ofc损伤的病人尽管不缺乏做出适当决策的知识，但因为不能预测下一个行为可能带来的负性情绪结果，导致决策制定发生了困难[4];ofc损伤的灵长动物无论在什么样的情境中均不能完成与奖赏相关的任务，同时也丧失了对环境刺激应有的情绪反应[5];猴子的细胞单位记录表明，ofc的神经元能够很快编码奖赏相关物的出现与奖赏撤销[6];ofc还存在面部表情选择神经元，表明其可能参与了社会性情绪决策[4]。神经功能成像的研究 [7-9]表明，ocd病人的ofc在双侧、左侧或右侧存在功能性活动增强。研究者推测，ofc的过度激活可能会带来对未来行为预期结果的评价增高，从而形成无法控制的思想和行为，导致不适当“错误觉察”认知信号的产生。如果这些信号被整合到行为的选择和执行之中，就会不断地去纠正这些信号和“某物是错的”认知。

　　研究资料还显示，ocd病人在ofc过度激活的同时还表现出对认知加工、行为反应或运动反应抑制能力的明显缺损。如在检查认知抑制的stroop任务的干涉条件下ocd病人的错误更多，且症状越严重其反应时越短;在检查行为抑制能力的go/no-go任务中也发生了更多的错误[10]。erp的研究[11]表明，no-go条件的反应抑制时外侧ofc有明显的n2和p3波反应。fmri的研究[12]也显示，ocd病人在go/no-go任务中ofc激活增强。在功能上，ofc的内侧区主要负责动机评价(尤其是奖赏与动机激励)和刺激-反应学习，与支配和调节情绪反应的边缘系统和间脑结构(如岛叶皮层，杏仁核和下丘脑)有直接联系[13]。外侧区参与行为抑制、反应抑制、反应选择[11]和情绪意义的重新评价(或认知调节)，主要与新皮质，尤其是dlpc联系。内侧和外侧ofc都与包括纹状体在内的基底神经节相联系[14]。内侧与中脑腹侧背盖和伏隔核相连，参与控制基本诱因的动机环路[15];外侧与尾状核相连，参与协调运动。这两条ofc-纹状体通路都投射到丘脑，再返回额叶和皮层运动系统，形成调节动机和行动的反馈回路。可见，ofc的抑制功能是以复杂的动机、情绪、认知和运动行为调节为基础的。ofc的功能异常不仅会损害病人对刺激动机意义和行为结果情绪意义的评价能力，导致他们无法学会对有价值的和讨厌的刺激做出适当反应;同时，由于认知抑制和反应抑制能力的缺陷还使病人无法在需要适应环境时做出快速改变，因而倾向于出现强迫性的重复观念与行为。

　　2.2 前扣带回皮层(acc)

　　神经功能成像的研究[16,17]表明，ocd病人在ofc活动增强的同时常常伴有双侧acc激活增加。acc位于大脑额叶的内侧，包括brodmann 24, 25和32区。研究资料[18]显示，acc可以对正在进行的目标定向行为实施在线监控，在出现反应冲突或错误时提供信号，以便能及时调整与分配注意资源，因此，可能是一个行为规划与执行的高级调控结构。近期的研究[19]还表明，acc在认知和情绪信息管理中起着关键作用。acc包括两个区域：背侧区，也称认知区;腹侧区，也称情感区。认知区是注意网络的一部分，与dlpc、运动前区和顶叶皮层相连。情感区与杏仁核、下丘脑、前部岛叶、海马和ofc相连，并且有投射至内脏运动和内分泌系统。人类电生理研究发现，acc存在错误相关性负波(ern)。fmri的研究[20]表明，ern实际上产生于acc的情感区，提示acc的ern具有行为结果的情绪评价意义。而且，gehring等发现了ern在ocd病人有明显增强，且振幅与症状的严重性相关[21]。这种关联得到了其后许多研究的验证。可见，acc的机能障碍可以解释ocd症状的一些现象学特性。首先，ocd病人错误辨别和冲突监控加工可能出现了偏差，这代表了ocd持续的症状表现。其次，行为的情绪性结果处理受到了损害。最后，相当多ocd病人常伴有焦虑发生，因此acc的过多活动也可能与ocd病人的情绪性症状如非特异性焦虑有关。

　　2.3 背外侧前额皮层(dlpc)

　　dlpc包括brodmann 9区和46区，是许多皮层和皮层下结构信息聚集的中心，是人类高级认知功能的加工中枢。损伤这一区域的人类被试出现了信息暂存加工能力和目标定向行为的作业缺陷。灵长类动物的脑损伤与人类的脑功能成像研究[22]表明，dlpc在工作记忆任务中起重要作用。具体而言，dlpc不仅参与了与特定事件相关信息的分析、序列加工、在线维持以及计划的自我阐述，而且调节注意的集中，整合与决策制定相关的信息，并在适应环境的改变和控制行为反应中起关键作用。脑功能成像的研究资料[23,24]表明，ocd病人dlpc功能活动有明显下降。研究者推测，这会损害他们对行为结果的认知整合能力，进而导致停止强迫性行为的困难。

　　3 皮层下脑结构

　　3.1 纹状体(striatum)

　　神经功能成像研究[16, 25]表明，ocd病人存在双侧或右侧尾状核头部的功能增强。尾状核的功能障碍对ocd病理生理的影响可能是多方面的。首先，损害了选择和产生新活动模式(程序)的能力，使病人无法对重要信息作出灵活的反应[2]。其次，纹状体特有的与程序性学习过程相关的“准备就绪”和“释放”功能遭到了破坏，使有关程序结束的信息不能在纹状体水平进行整合，导致一些常规程序在环路中活动，进而出现习惯化或仪式化的行为[23]。

　　纹状体由纹状质(striosomes)和基质(matrisomes)两种信息加工模块组成。纹状质接受来自边缘结构如杏仁核、ofc和acc的信息，又发出投射到中脑黑质的多巴胺能神经元，纹状质对皮层―纹状体回路内加工的皮层信息进行情绪调制[3]。基质接受来自与行为预期和计划有关的前运动区和前额皮层的信息[26]。纹状体内的胆碱能中间神经元――紧张性活动神经元(tonically active neurons, tans)聚合来自纹状质和基质的信息流，实现对多方面信息的整合加工[2]。可见，ocd病人纹状体功能受损会导致对皮层信息的情绪调制和行为预期结果表征能力的缺失，进而障碍选择和产生新活动模式的能力。

　　纹状体边缘部(腹侧纹状体)受多巴胺能传入系统控制，可能参与了奖赏驱动的学习过程[27]。中脑的多巴胺神经元在奖赏驱动的学习过程中有活动改变，纹状体神经元的变化对预期奖赏特性的改变敏感。如果这类预期奖赏信息与行为反应不同阶段的神经元活动结合起来，就会导致奖赏的兑现，包括准备、启动和执行[3]。另外，背侧纹状体似乎参与了无需意识努力的日常行为的程序性学习[28]。这里神经元的活动经历了类似于习惯化学习过程的动态重新组织。而且，在训练过程中这些神经元往往对与一个程序的开始和结束相关联的事件作出反应。功能成像研究[29]表明，在隐性程序性学习中ocd病人双侧纹状体缺乏明显活动，表明他们的内隐信息加工处于“休眠状态”。因此，ocd病人纹状体功能障碍可能会导致学习过程中奖赏驱动和兑现机制异常，同时程序性学习中的内隐性信息处理缺失，最终不仅使他们持续重复出现那些仪式化行为，而且也无法学会新的适应性活动模式。

　　3.2 丘脑(thalamus)

　　神经功能成像的研究[7,9,30]显示，ocd病人有双侧或右侧丘脑的功能活动增强。丘脑接受大量的皮层输入信息，也是大多数皮层下结构信息传递的中转站。丘脑前核(an)与下丘脑乳头体(mb)相连，并将投射发送到acc，参与了情绪表达[31]。丘脑腹内侧核(va)借助于与dlpc的联系参与注意和工作记忆的认知功能[32]。丘脑背内侧核(md)与ofc和dlpc之间存在解剖连接，可能在沟通情绪信息与高级的认知执行加工中起着枢纽作用[32]。因此，ocd病人的丘脑功能紊乱可能会障碍情绪与认知信息的传输及其在皮层下的整合加工。

　　3.3 多巴胺与5-羟色胺投射

　　中脑皮层边缘多巴胺能系统起源于包括中脑腹侧背盖在内的中脑腹侧区，发送投射至伏隔核与其它腹侧纹状边缘部和皮层脑区，特别是ofc、dlpc和acc[33]。损伤、受体阻断、自我刺激和毒品自我滥用的研究资料[34]均提示，这一系统参与了注意、情绪和动机加工，在目标定向行为的组织与调节，以及启动与维持对环境中新异刺激作出反应的动机激活中起决定作用。另外，多巴胺功能系统还参与了对意外奖赏出现或消失时“错误预报”的神经活动改变[34]。因此，这一系统的过度激活可能会引起对事件预见性的过分计算，导致强迫观念;也可能促成强迫性重复行为的产生，如强化某种行为方式以减少由闯入性思维困扰所造成的焦虑[3]。

　　5-羟色胺能神经元位于脑干缝际核，向包括额叶和扣带回在内的前脑结构以及杏仁核、尾状核和壳核发出广泛的投射，对运动行为有普遍的抑制作用[35]。在动物中增强5-羟色胺功能，会产生协调一致的行为变化;相反，减弱5-羟色胺功能会增加探究与运动，以及攻击与性行为[36]。5-羟色胺的功能下降可以易化强迫性和反复性行为，因为5-羟色胺重吸收抑制剂(serotonin reuptake inhibitors, sris)对ocd有明显药理疗效[37]。研究资料[36]还显示，5-羟色胺系统对投射至纹状体和皮层的多巴胺能系统有紧张性抑制作用。因此，5-羟色胺能系统与多巴胺能系统的相互作用可能是产生ocd的重要调节因素。

　　4 ocd症状诱发与治疗的脑功能改变

　　来自症状诱发与治疗的研究结果也发现，ocd病人可能确实存在额叶皮层-纹状体系统的过度激活。breiter等在诱发病人oc症状时采用fmri检查，发现额叶皮层-纹状体有激活增加[38];adler等的激惹性fmri研究也表明，ocd病人有ofc、acc、尾状核和杏仁核的双侧激活[39]。另外，mataix-cols等还发现不同诱发刺激产生了不同的额叶皮层激活模式[40]：呈现洗涤相关的图片时，腹侧前额叶、边缘前额区(腹外侧前额皮层，ofc和腹侧acc)和背侧前额区(背外侧前额区和背侧acc)显著激活;对检查相关的图片做出反应时背侧前额区显著激活;收集相关的图片主要激活腹侧前额叶和边缘前额区。

　　一些研究采用神经功能成像技术评价了ocd病人在服用sris和进行认知-行为治疗(cbt)后的大脑活动改变。一项研究[41]发现，经过10周的药物治疗和cbt后ocd病人ofc和尾状核葡萄糖代谢率都有降低，这些功能改变与治疗效果密切相关。而且，治疗前ofc和尾状核的功能活动改变可以预测药物或cbt的治疗效果：治疗前两侧ofc较低的功能活动是sris治疗的很好预测指标[42];相反，左侧增加的ofc活动有cbt治疗的较好预后[43]。hoehen-saric等发现，具有共病抑郁的ocd病人，在治疗前如有ofc和尾状核高度激活，则对舍曲林(sertraline)(一种sris)有明显效果[44]。而且，对那些右后部扣带回有较高功能活动的患者实施前部扣带回切除有更好的手术疗效[45]。总之，sris和cbt的临床治疗效果均与ofc和尾状核的活动逐渐减弱相关，提示ocd的主要病因可能在于ofc-尾状核系统的功能障碍。

　　5 总结与展望

　　目前，有必要建立可以解释ocd症状与如上这些皮层―皮层下脑结构功能障碍之间直接关联的理论模型。20世纪末前后，相继提出了一些有代表性的解释模式。modell等认为，ocd症状的原因在于对边缘纹状体―苍白球输入信息正常调节能力的下降，导致ofc和md之间发展了异常的正反馈回路[46]，这可以解释ocd对特定情境的过多重复认知，以及情绪和运动反应的临床表现。baxter等基于纹状体―苍白球之间存在功能相互拮抗的直接与间接通路，提出ocd的临床表现或许是由于这些回路之间的活动不均衡，导致了调节直接通路的眶额皮层和扣带回环路的过度活动，而起“开-关”作用的间接背外侧前额回路的活动不足[19]。眶额皮层回路的持久激活导致了无法控制的闯入性强迫观念的出现，并产生了如洗涤和检查等重复的习惯或常规行为。扣带回的过度活动或许与焦虑相关的非特异性关注有关。schwartz则强调尾状核头部，尤其是tans在学习过程中选择和产生新活动模式的作用[2]。认为这一控制系统的任何紊乱都会通过皮层下-皮层环路影响皮层，如ofc和acc的激活。如果这两个结构功能异常，就会出现错误识别系统的效率低下，导致对环境变化强化特性知觉能力的下降，出现对信息反应的反复或无效，产生行为固着。相反，错误识别系统过度活动也会对特定的情境产生反复的和不适当的激活，导致强迫观念和强迫行为。这种过度激活的临床表现或许就是“某物是错的”的个人感觉，最终导致闯入性病态思维和强迫行为的反复发生。总结近期大量研究资料后，aouizerate等概括了可能导致ocd不同信息加工障碍的神经机制[3](见图1)，认为皮层―基底神经节―丘脑之间的相互作用是ocd至关紧要的发病机理，它们各自源于ofc和acc，投射到尾状核，最后到达丘脑进行中转。另外，ocd病人也存在dlpc的功能异常。

　　可见，ocd的脑功能障碍明显涉及额叶皮层-皮层下的多个神经网络的信息加工，任何一个加工阶段出现的故障都可能导致ocd相关症状的出现。ofc和acc是前额皮层的重要网络作用节点，它们都参与了错误信号的识别加工，并通过向尾状核的大量投射强化行为计划。纹状体，尤其尾状核是皮层下的关键网络作用节点，它在奖赏驱动行为的情绪性和动机性加工中发挥重要作用，因而可以选择和产生新的活动模式，以便对环境中有意义的信息作出反应。反复的强迫性行为也许就是来自对这些加工的过多的表达，以兑现奖赏来缓解内部紧张。另外，来自脑干的多巴胺和5-羟色胺能神经递质都作用于以上主要的网络节点，多巴胺功能增强与5-羟色胺功能减弱，以及两者间的相互作用也会调节ocd强迫症状的产生。

　　显然，来自神经解剖、神经生理、神经心理和神经功能成像的研究资料在一定程度上支持了ocd症状的现象学解释，但有关ocd症状与脑功能障碍之间的联系仍有一定的推测性，其中有些重要问题尚未解决。首先，由神经功能成像技术观察到的ocd病人前额叶脑区和皮层下相关结构的功能改变是强迫症状的原因还是结果，还需进一步确认;其次，既然这些功能改变所涉及的几个关键脑区，如ofc、acc和dlpc在人类的动机、情绪、高级认知和目的行为的调节中起着关键作用，那么，为什么多数ocd病人除了表现出特定的强迫症状之外，一般均有正常的自知力、智能水平?近期的一些研究资料[3,13]也提示，ocd病人在多数执行功能相关的任务的加工中并没有缺陷;再次，ocd是由这些神经网络回路内特定脑区之间特殊神经联系的机能障碍所致，还是由多巴胺系统与5-羟色胺系统之间不平衡造成的;最后，导致这种脑功能障碍的原因是什么?是发生在大脑特定区域的某些结构缺陷，还是受精神因素影响所出现的病理性突触改变。这些问题的解答将有助于最终揭示ocd的发病机制，为临床上对ocd的有效诊断与治疗奠定基础。

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